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Évaluation des pratiques méthodologiques des essais cliniques Pfizer pour le vaccin ARNm COVID-19

Introduction et Contexte de l'Évaluation

Ce rapport se veut une analyse objective des méthodes habituellement utilisées dans les essais cliniques comparativement à celles mises en œuvre dans l’essai clinique de phase 1-2-3 de Pfizer/BioNtech et plus généralement à celles des essais COVID-19.

• Le rapport de Christine Cotton, daté du 27 janvier 2025, évalue la conformité des essais cliniques de Pfizer pour son vaccin à ARNm contre la COVID-19 (Comirnaty) avec les Bonnes Pratiques Cliniques (BPC). L'auteur, forte de 35 ans d'expérience dans l'industrie pharmaceutique à des postes de direction en data management, statistiques et pharmacovigilance, a analysé les rapports cliniques soumis aux autorités de santé de décembre 2020 à juillet 2023. L'analyse porte sur les populations adultes, adolescentes, enfants et femmes enceintes, ainsi que sur les données de la base de l'essai pivot rendue publique sur décision judiciaire et les rapports de sécurité (PSUR). L'objectif est de déterminer si les méthodes employées respectent les normes internationales garantissant l'intégrité et la fiabilité des données cliniques.
• Le contexte de développement est celui de la pandémie de COVID-19, avec une accélération sans précédent des procédures. Le rapport souligne que les recommandations de la FDA de juin 2020 exigeaient un suivi d'au moins un an pour évaluer le risque théorique d'exacerbation de la maladie (ERD). Cependant, les recommandations d'octobre 2020 pour l'autorisation d'urgence ont réduit la durée médiane de suivi à seulement 2 mois. Cette réduction drastique du temps d'observation est un point central de la critique, car elle a pu masquer des effets à long terme et compromettre l'évaluation complète du rapport bénéfices/risques, en contradiction avec les standards historiques des BPC et de l'OMS.

Déroulement Accéléré des Essais et Critères d'Efficacité

Le rythme effréné de recrutement des participants [...] soulève d’ores et déjà la question de la compatibilité avec une formation digne de ce nom des centres investigateurs, une pratique homogène des centres, un suivi adéquat des participants.

• Le calendrier de développement a été considérablement compressé. Le génome du virus a été publié le 12 janvier 2020, et le premier essai clinique a commencé en avril. L'essai de phase 2/3 a recruté plus de 37 000 participants en moins de 3 mois, avec un rythme de recrutement atteignant 68 participants par heure. Cette rapidité exceptionnelle, permise par la mise en place d'un réseau national de sites d'investigation (comme le montre la carte des NIH), pose des questions sur la capacité à former correctement les équipes, à homogénéiser les pratiques entre les 150 sites répartis sur plusieurs continents (États-Unis, Allemagne, Turquie, Afrique du Sud, Brésil, Argentine) et à assurer un suivi rigoureux de chaque participant.
• La définition du critère principal d'efficacité, à savoir la survenue d'un COVID-19 symptomatique confirmé par PCR, présente des biais méthodologiques majeurs identifiés dans le rapport. Le premier biais est la confusion entre les symptômes de la COVID-19 (fièvre, frissons, douleurs) et les réactions vaccinales (réactogénicité). L'investigateur pouvait, lors d'une téléconsultation, attribuer ces symptômes à la vaccination plutôt qu'à une infection, privant ainsi le participant d'un test PCR et le classant par défaut comme non-cas. Le deuxième biais est l'utilisation d'antipyrétiques, qui masquent les symptômes. Le troisième est l'absence de tests PCR systématiques et réguliers, ce qui a empêché la détection des infections asymptomatiques ou pauci-symptomatiques et donc la transmission du virus.
• Un calcul de simulation présenté dans le rapport démontre l'impact potentiel de ces biais. Si l'on ajoute les cas suspects non confirmés par PCR (409 dans le groupe vaccin vs 287 dans le groupe placebo dans les 7 jours suivant la vaccination) à ceux confirmés, l'efficacité vaccinale chuterait de 95% à un niveau bien inférieur au seuil de 50% requis pour l'autorisation d'urgence. En supposant un taux de positivité de 30% parmi ces cas suspects, l'efficacité ne serait plus que de 46.8%. Cette analyse suggère une sous-estimation massive du nombre de cas dans le groupe vacciné, ce qui invalide la performance annoncée du vaccin sur son critère principal.

Résultats de l'Analyse Intermédiaire (Décembre 2020) et Lacunes

Au 10 décembre 2020, il était donc erroné d’affirmer que le BNT162b2 protégeait des cas sévères après deux doses tels que définis dans le protocole.

• Le rapport clinique du 10 décembre 2020, basé sur la base de données arrêtée au 14 novembre 2020, a servi de socle à l'autorisation d'urgence. Les résultats principaux montrent 8 cas de COVID-19 symptomatique parmi les 18 198 participants du groupe vaccin (0.044%) contre 162 sur 18 328 dans le groupe placebo (0.884%), conduisant à une efficacité vaccinale (VE) calculée de 95%. Le rapport souligne que seulement 2.1% des participants (780) avaient un suivi de plus de 3 mois, une durée très courte qui ne permet pas d'établir la protection à long terme, contrairement aux recommandations initiales de l'OMS qui préconisaient un suivi d'un an pour l'efficacité et de 6 mois pour la tolérance.
• L'analyse des cas sévères est un point critique. Le rapport indique une efficacité vaccinale de 66.4% contre les formes sévères, mais l'intervalle de confiance est très large (-124.8 à 96.3) et traverse zéro, ce qui signifie que le résultat n'est pas statistiquement significatif. Il était donc impossible de conclure que le vaccin protégeait des cas sévères. De même, l'efficacité sur la transmission du virus n'est pas démontrée car non étudiée. L'immunogénicité, évaluée par le dosage des anticorps neutralisants, montre une baisse dès J52 (post-dose 2) pour les 18-55 ans, et la FDA a elle-même reconnu qu'aucun marqueur immunitaire n'avait été identifié pour prédire la protection contre le COVID-19.
• Le rapport de 53 pages, présenté le même jour, contient des informations absentes du rapport de 92 pages. Il mentionne 3410 cas de COVID-19 suspectés mais non confirmés par PCR. Le déséquilibre entre les groupes est notable (1594 dans le groupe vaccin vs 1816 dans le placebo) et est attribué dans le commentaire à de possibles réactions vaccinales. Cette disparité entre les deux rapports et l'existence de ces cas non confirmés renforcent la thèse d'une mauvaise classification des événements. L'auteur du rapport en déduit que le choix du critère principal et la méthode de diagnostic ont artificiellement augmenté l'efficacité perçue du vaccin.

Analyse de la Base de Données de l'Essai Pivot et Décès Non Reportés

De multiples cas de décès n’ont pas été reportés dans le rapport de décembre 2020.

• Grâce à une procédure judiciaire initiée par l'avocat Aaron Siri, la base de données (BDD) de l'essai clinique Pfizer a été rendue publique. Cette BDD, datée du 13 mars 2021, contient les données de 48 091 participants sous forme de fichiers SAS. Sa structure, conforme aux standards CDISC, permet d'analyser en détail les informations sur la démographie, les traitements, les événements indésirables et l'efficacité. L'analyse indépendante de cette BDD par Christine Cotton révèle des incohérences majeures par rapport aux rapports cliniques soumis aux autorités, notamment en ce qui concerne le nombre et la nature des décès survenus pendant l'essai.
• La comparaison entre les décès listés dans la BDD et ceux reportés dans le rapport clinique de décembre 2020 est édifiante. Plusieurs participants décédés, identifiés par leurs codes uniques (ex: 11201050, 11141050), ne figurent pas dans le rapport officiel. Les cahiers d'observation (source data) de ces participants, dont l'un est mort d'un arrêt cardiaque et un autre d'une septicémie, confirment ces décès. L'analyse de l'audit-trail de ces dossiers montre des modifications de données, ce qui constitue une violation des BPC sur l'intégrité et la traçabilité des données.
• Un courrier du Dr Kunadhasan, adressé à l'agence australienne TGA, fait état de dissimulation de décès. Le rapport conclut que le nombre total de décès dans le groupe vaccin a été sous-estimé dans les communications officielles. Cette sous-déclaration, si elle est avérée, fausse gravement l'évaluation de la tolérance du vaccin. La BDD publique a ainsi permis de mettre en lumière des lacunes dans le reporting des événements indésirables graves, ce qui remet en question la fiabilité des conclusions de sécurité tirées de l'étude pivot.

Problèmes de Tolérance et de Sécurité à Long Terme

Les résultats statistiques ne permettent pas de conclure à une différence entre le BNT162b2 et le placebo pour ce critère [cas sévères].

• L'analyse des données de tolérance à moyen et long terme, issues des rapports de sécurité (PSUR), révèle un nombre croissant d'effets indésirables d'intérêt particulier, validés ou suspectés. Les PSUR 1 à 5, couvrant la période de décembre 2020 à juin 2023, identifient des signaux de sécurité forts, notamment les myocardites et péricardites. Ces affections cardiaques ont été particulièrement signalées chez les jeunes hommes après la deuxième dose. Les données des CDC (Juin et Octobre 2021) et de l'EMA montrent une augmentation significative du risque, avec des cas graves et des décès rapportés dans les PSUR.
• Le rapport liste de nombreux autres signaux de sécurité identifiés au fil du temps. Il s'agit notamment de troubles menstruels, de thromboses veineuses cérébrales, de syndromes de Guillain-Barré, de réactions anaphylactiques, et d'événements thromboemboliques. Le PSUR 3 (décembre 2021-juin 2022) documente des décès directement attribués aux myocardites et aux péricardites. Le PSUR 5 (décembre 2022-juin 2023) identifie des signaux de "dernière minute" supplémentaires, indiquant que la surveillance post-commercialisation continue de révéler des risques non anticipés par les essais cliniques.
• Le rapport souligne les "limitations des études" identifiées par l'EMA elle-même, notamment un sous-report massif des effets indésirables en vie réelle et des difficultés à établir le lien de causalité. Les Plans de Gestion des Risques (PGR) successifs de Pfizer listent de nombreuses "informations manquantes" sur l'utilisation chez les femmes enceintes, les personnes immunodéprimées, les populations âgées et les enfants. L'essai clinique sur les femmes enceintes a été lancé tardivement et ses résultats d'efficacité n'ont été publiés qu'en juin 2024. Ces lacunes démontrent que le profil de sécurité complet du vaccin n'était pas connu au moment de son autorisation.

Non-Conformité aux Bonnes Pratiques Cliniques et Changement de Produit

Le produit administré à la population n’est pas celui de l’essai clinique et que ce deuxième procédé a une toxicité supérieure.

• Le rapport conclut à de multiples violations des BPC. Les audits de la FDA (août 2021) et les analyses du Dr Wollersheim et Schwartz ont mis en évidence des défaillances dans le suivi des participants, la vérification des données sources et la minimisation des biais. Le mémorandum de ces experts souligne une "minimisation des biais" insuffisante et une évaluation des risques et bénéfices problématique. Le rapport clinique final de juillet 2023 mentionne lui-même l'audit-trail, ce qui indique que la traçabilité des données n'a pas été parfaite.
• L'un des points les plus graves soulevés par le rapport est que le produit finalement administré à la population générale après l'autorisation n'était pas identique à celui testé dans l'essai clinique. Le processus de fabrication a été modifié (Process 2), comme l'attestent les correspondances entre Pfizer et l'EMA (juillet 2020) et la réponse de l'agence britannique MHRA à une demande FOI. Ce nouveau procédé n'a pas été testé dans le cadre de l'essai pivot initial. L'analyse de la base de données montre qu'un listing spécifique des participants ayant reçu ce "procédé de fabrication 2" a été créé.
• En annexe, le rapport compare les deux procédés de fabrication (Process 1 et 2) en effectuant plusieurs tirages au sort (échantillonnages) pour évaluer la comparabilité. Il conclut que le "produit 2" a une toxicité supérieure, en se basant sur une analyse comparative des effets indésirables entre les participants ayant reçu l'un ou l'autre des procédés. Le CHMP de l'EMA a finalement considéré le vaccin comme un "nouveau produit" en octobre 2021. Cette substitution de produit sans essai clinique adéquat est une violation fondamentale des BPC et explique en partie la discordance entre les résultats des essais et la survenue d'effets indésirables graves en vie réelle.

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Analyse critique des pratiques méthodologiques des essais cliniques Pfizer pour le vaccin ARNm contre la COVID-19

Problèmes dans les centres recruteurs et gestion du site argentin

Le nombre de participants recrutés dans le centre argentin et le déséquilibre entre les centres aurait dû attirer l’attention des autorités de santé afin de demander au laboratoire des précisions sur la gestion de l’essai clinique en Argentine

• Le site argentin (n°1231) est de loin le plus grand centre de l'essai, avec 5764 participants recrutés entre le 6 août et le 27 septembre 2020, soit jusqu'à 280 personnes par jour, ce qui nécessitait une équipe minimale de 15 personnes pour 8 heures de travail et 30 minutes par patient. Ce rythme de recrutement est totalement irréaliste au regard des Bonnes Pratiques Cliniques, car il ne permet pas de former correctement les participants ni de réaliser les procédures de l'étude dans des conditions de sécurité et d'intégrité des données acceptables. Le déséquilibre entre les centres, les cinq plus grands ayant recruté plus de 10 000 participants (le quart de la population totale), constitue une alerte majeure qui aurait dû déclencher des audits de la part des autorités réglementaires.
• La création d'un site virtuel (numéro 4444) pour augmenter le recrutement dans ce même centre argentin est totalement inhabituelle et contraire aux Bonnes Pratiques Cliniques. Ce site virtuel a été mis en place immédiatement après l'administration de la deuxième dose aux premiers participants, permettant de recruter 1275 participants supplémentaires via ce code. Le numéro de centre 4444 n'est pas indiqué dans la variable SITEID mais seulement dans le code participant, ce qui constitue une violation des normes de data-management. Cette manipulation soulève des questions graves sur l'intégrité des données recueillies dans ce centre, d'autant plus que le cas d'Augusto Roux, un participant ayant souffert d'une péricardite, n'a pas été correctement enregistré : sa pathologie a été modifiée en pneumonie puis en COVID-19 malgré un test PCR négatif, et l'investigateur principal lui a diagnostiqué des troubles psychologiques sans compétence en la matière.

Participants manquants et disparitions inexpliquées dans les bases de données

Il est donc totalement impossible que des participants soient dérandomisés. Ces 214 participants ont donc été visiblement purement et simplement supprimés de la base de données, ce qui est totalement anormal dans les Bonnes Pratiques de Data-Management

• La comparaison de deux versions des listes d'investigateurs, datées du 26 novembre 2020 et du 29 mars 2021, révèle que 214 participants randomisés ont disparu de la base de données. Le centre argentin à lui seul en compte 161. Le processus de randomisation, détaillé dans le protocole, utilise un système IRT (IWR) qui attribue automatiquement un numéro de participant et enregistre toutes les étapes dans un audit-trail. Il est donc techniquement impossible qu'un participant soit dérandomisé sans une action délibérée et des droits d'accès spécifiques. Cette suppression de données constitue une violation grave des Bonnes Pratiques de Data-Management et jette un doute profond sur l'intégrité de l'ensemble des résultats de l'essai.
• Ces disparitions ont un impact direct sur les calculs d'efficacité et de tolérance. En effet, si des participants ont été supprimés de manière sélective, notamment dans le groupe placebo ou dans le groupe vacciné, cela fausse les taux d'attaque et donc l'estimation de l'efficacité vaccinale. Le fait que le centre argentin, déjà problématique, soit responsable de la majorité de ces disparitions aggrave encore les soupçons. Il est impératif que le laboratoire fournisse des explications détaillées sur les raisons et les méthodes de ces suppressions, qui sont totalement anormales dans un essai clinique de cette envergure et qui invalident potentiellement les analyses statistiques présentées aux autorités de santé.

Biais de détection des cas COVID et sous-estimation de l'efficacité vaccinale

Le groupe vacciné étant moins testé, le nombre de cas covid confirmés par test PCR est sous-estimé pour le vaccin, ce qui constitue un biais majeur dans l’évaluation du critère principal d’efficacité faussant le résultat.

• L'analyse des déviations de protocole montre que 652 participants du groupe BNT162b2 n'ont pas effectué la visite requise pour suspicion de COVID-19, contre 517 dans le groupe placebo, soit une différence de 135 personnes non testées dans le groupe vacciné. Cette différence est statistiquement significative et constitue un biais majeur. Étant donné que le critère principal d'efficacité repose sur la détection des cas symptomatiques de COVID-19 confirmés par PCR, le fait de moins tester les vaccinés conduit mécaniquement à sous-estimer le nombre de cas dans ce groupe. L'efficacité vaccinale calculée à 95% est donc artificiellement gonflée par cette différence de surveillance entre les deux bras.
• Ce biais est confirmé par l'analyse de la sérologie anti-nucléocapside, qui permet de détecter tous les cas d'infection, qu'ils soient symptomatiques ou non. En utilisant ce critère objectif, l'efficacité vaccinale tombe à 53,5% sur la population totale, bien loin des 95% annoncés. Le laboratoire Pfizer n'a jamais présenté ces résultats dans aucun de ses rapports cliniques intermédiaires, pourtant ce critère sérologique est plus facile à évaluer et plus fiable qu'un test PCR sur des participants symptomatiques. La publication scientifique de référence sur les critères cliniques d'évaluation des vaccins COVID-19 recommande l'utilisation de la sérologie, car elle permet de détecter précisément les anticorps anti-nucléocapside provoqués par une infection naturelle et non par la vaccination. Le choix du critère principal a donc été délibérément orienté pour maximiser l'efficacité apparente.

Dissimulation des décès et manipulation des données de mortalité

Ces retards ou erreurs de saisie sur les dates de décès persistantes au moment d’une analyse intermédiaire de cette importance sont totalement inhabituelles... elles constituent un grave manquement invalidant les résultats de tolérance puisqu’en décembre 2020, il n’y a pas 2 décès dans le groupe vaccin comme indiqué dans le rapport mais 6, dont 3 arrêts cardiaques.

• Le rapport clinique de décembre 2020 ne mentionnait que 6 décès (2 dans le groupe BNT162b2, 4 dans le groupe placebo). L'examen des bases de données et des cahiers d'observation rendus publics en 2023 révèle qu'en réalité, 11 décès étaient survenus avant la date de cutoff du 14 novembre 2020 : 6 dans le groupe vacciné et 5 dans le groupe placebo. Les décès non déclarés dans le groupe vacciné concernent notamment trois arrêts cardiaques (participants 11201050, 11141050 et 11521497) et une aggravation de bronchite chronique obstructive (participante 10891073). Ces décès avaient été saisis dans la base de données de sécurité du laboratoire avant le cutoff, mais les centres les avaient enregistrés avec des dates postérieures, ce qui a permis de les exclure du rapport.
• L'audit-trail des cahiers d'observation montre que c'est le laboratoire lui-même qui a demandé aux centres de corriger les dates de décès. Par exemple, pour la participante 11201050, la pharmacovigilance de Pfizer a écrit : "SAE RECON: AER#2020477313, la date du décès a été signalée comme étant le 07Nov2020 dans la base de données de sécurité mais enregistrée comme étant le 24Nov2020 dans le CRF. Veuillez confirmer la date correcte." Cette manipulation a permis de cacher 4 décès dans le groupe vacciné et 1 dans le groupe placebo, réduisant ainsi artificiellement le taux de mortalité lié au vaccin. Le Dr Jeyanthi Kunadhasan a confirmé ces conclusions dans une lettre aux autorités australiennes, démontrant que le taux de saisie des décès était de seulement 33% dans le groupe vacciné contre 80% dans le groupe placebo.

Analyse à 6 mois et nécessité du booster : chute de l'immunité et absence de corrélat de protection

Il n'y a pas de corrélation établie entre le taux des anticorps et le fait de tomber malade à cause du virus SARS-CoV2. Ce choix de critère d’efficacité est donc plus que discutable puisque démontrer une hausse des anticorps ne permet en rien de conclure que le vaccin empêche la maladie.

• L'analyse intermédiaire à 6 mois, publiée dans le New England Journal of Medicine le 15 septembre 2021, présente des résultats d'efficacité et de tolérance qui sont entachés par les mêmes biais que l'analyse initiale. Le nombre de décès présenté dans la publication (15 dans le groupe BNT162b2, 14 dans le groupe placebo) ne correspond pas aux données de la base arrêtée au 31 mars 2021, qui révèle 38 décès (19 vaccinés, 17 placebo, 2 placebo puis vaccin). Les auteurs ont limité la présentation des effets indésirables à ceux survenus dans le mois suivant la deuxième dose, ce qui minimise considérablement les risques à long terme. On note également que les événements cardiaques sont deux fois plus fréquents dans le groupe vacciné (4 arrêts cardiaques contre 1 pour le placebo).
• L'essai sur le booster (3ème dose) démontre clairement la chute de l'immunité et des anticorps neutralisants 4 à 5 mois après la deuxième dose. Cette diminution était pourtant prévisible dès les études précliniques sur les singes en septembre 2020. Le design de l'essai initial, qui ne prévoyait pas de visites entre 1 mois et 6 mois après la deuxième dose, a volontairement masqué cette chute. Pour autoriser le booster, Pfizer a utilisé un critère d'immunobridging consistant à démontrer que le taux d'anticorps après la 3ème dose n'est pas inférieur à celui observé après la 2ème dose, sans aucune démonstration d'efficacité clinique. Or, il n'existe pas de corrélat établi entre le niveau d'anticorps et la protection contre la maladie, ce que même la vice-présidente de Pfizer, Kena Swanson, a reconnu lors d'une réunion du CBER en juin 2022 : "Je dirais qu'il n'y a pas de corrélatif établi de la protection."

Rapport clinique final et vaccination du groupe placebo : perte de toute validité scientifique

Pfizer lui-même reconnaît que l’essai clinique n’en est plus un et qu’il perd donc toute sa capacité méthodologique à prouver correctement l’efficacité et la tolérance puisqu’il est transformé en simple étude observationnelle.

• Le rapport clinique final de juillet 2023 et le protocole amendé (amendement 20) révèlent que l'essai a été transformé en étude observationnelle après la vaccination des participants du groupe placebo. Cette décision, justifiée par des considérations éthiques, supprime le groupe contrôle indispensable à toute comparaison. Sans bras placebo, il est impossible de calculer l'efficacité vaccinale ou de distinguer les événements indésirables liés au vaccin de ceux qui seraient survenus naturellement. Le rapport reconnaît explicitement que "l'étude est maintenant entièrement désaveuglée, sans bras de contrôle, ce qui la rend de nature observationnelle". Cette perte de validité méthodologique est un aveu d'échec scientifique.
• Les résultats finaux sur l'efficacité ne sont pas présentés pour le critère principal, et les résultats sur les cas sévères ont tout simplement disparu du rapport. L'efficacité contre l'infection asymptomatique, mesurée par sérologie, n'est pas statistiquement significative (40,4% avec un intervalle de confiance allant de -10,8% à 67,8%). L'analyse des décès dans le rapport final montre 85 décès dans le groupe ayant reçu le BNT162b2 dès le début, 62 dans le groupe placebo puis vaccin (soit 147 décès post-administration du BNT162b2), et seulement 23 dans le groupe placebo. La cause du décès est inconnue pour 10% des vaccinés, ce qui est inexcusable pour un essai de cette importance. Les événements cardiaques sont les plus fréquents (51), suivis des troubles généraux (58) et des infections (50).

Populations pédiatriques : des résultats d'efficacité médiocres et des risques non évalués

Le nombre de participants au programme de développement clinique actuel est trop faible pour détecter les risques potentiels de myocardite associés à la vaccination.

• Les essais chez les adolescents (12-15 ans) et les enfants (5-11 ans, puis 6 mois à 5 ans) présentent les mêmes défauts méthodologiques que l'essai adulte : durée de suivi médiane de seulement 2 mois, absence d'évaluation de la transmission, aucun cas sévère pour démontrer une efficacité sur ce critère. Pour les enfants de 2 à 5 ans, l'efficacité contre les symptômes COVID-19 n'est que de 28,3% (IC 95% : 8,0% - 43,9%), bien en dessous du seuil de 50% exigé par la FDA. Pour les enfants de 6 mois à 2 ans, l'efficacité est de seulement 16,1% (IC 95% : -24,9% à 43,1%), ce qui signifie qu'aucune efficacité n'est statistiquement démontrée dans cette tranche d'âge. Malgré cela, la FDA a autorisé l'utilisation d'urgence pour les enfants de 5 à 11 ans en octobre 2021 et pour les 6 mois à 4 ans en juin 2022.
• Les rapports cliniques reconnaissent explicitement que la taille des échantillons est insuffisante pour détecter les risques de myocardite et péricardite, pourtant déjà identifiés chez les adolescents et jeunes adultes. Le laboratoire se base sur des "prédictions" plutôt que sur des preuves pour estimer que le risque serait plus faible chez les jeunes enfants. Les incertitudes listées sont nombreuses : durée de protection inconnue, efficacité non démontrée contre les variants, absence de données sur les immunodéprimés, pas d'efficacité contre la transmission, pas d'évaluation des effets à long terme. Pour les nourrissons, il est frappant de constater que 6 cas de COVID-19 sévère ont été rapportés dans le groupe vacciné contre 1 dans le groupe placebo, soit un risque trois fois plus élevé après vaccination, un résultat qui n'a pas été communiqué publiquement.

Vaccins bivalents : absence de preuve clinique d'efficacité et reconnaissance de l'absence de corrélat de protection

Le SAGE a remarqué l’absence de données relatives à l’effet des vaccins anti-COVID-19 ciblant des variants sur l’infection ou l’issue de la maladie.

• Les vaccins bivalents, développés pour contrer les variants Omicron (BA.1 puis BA.4/BA.5), ont été autorisés sur la seule base de données d'immunogénicité, sans aucune démonstration d'efficacité clinique contre la maladie. L'avis de la Haute Autorité de Santé du 19 septembre 2022 indique que "l'augmentation des anticorps ne signifie pas que les personnes vaccinées seront protégées". Le Strategic Advisory Group of Experts (SAGE) de l'OMS a souligné en octobre 2022 l'absence de données sur les critères d'efficacité habituels (nombre de cas COVID-19, cas sévères) et a rappelé que la corrélation entre taux d'anticorps et protection immunitaire n'est pas établie. Pour le vaccin bivalent BA.4/BA.5, l'évaluation s'est même basée sur des données uniquement précliniques.
• Lors de la réunion du VRBPAC du 28 juin 2022, plusieurs membres du comité se sont inquiétés du nombre limité de données pédiatriques et de la nécessité d'obtenir des données supplémentaires sur la signification clinique de l'amélioration des réponses anticorps. Kena Swanson, vice-présidente de Pfizer, a reconnu qu'il n'existe pas de corrélat établi de la protection. Ainsi, tous les essais mesurant uniquement le taux d'anticorps ne constituent pas une preuve de l'efficacité des vaccins contre la maladie COVID-19. Cette absence de lien entre le niveau d'anticorps et la survenue de la maladie est un fait scientifique reconnu depuis le début de la pandémie, mais il a été systématiquement ignoré pour autoriser les vaccins bivalents, y compris chez les populations les plus vulnérables comme les nourrissons et les femmes enceintes.

Femmes enceintes : vaccination de masse sans aucune donnée clinique d'efficacité

Il n'y a pas d'études en cours sur le vaccin COVID-19 incluant des femmes enceintes et, par conséquent, le risque d'effets indésirables obstétricaux et/ou néonataux suite à la vaccination pendant la grossesse n'est pas connu.

• Les femmes enceintes, classées comme population vulnérable par les réglementations européenne et américaine, ont été exclues des essais cliniques pivots. Malgré cela, elles ont été massivement vaccinées dès décembre 2020, sur la base d'une évaluation individuelle au cas par cas. Le Plan de Gestion des Risques mentionnait depuis le début l'absence de données sur cette population. Les autorités sanitaires, dont la FDA, ont demandé à Pfizer de fournir un protocole d'étude spécifique et un registre de grossesse. Un essai clinique a été mis en place (NCT04754594) pour recruter 4000 femmes enceintes, mais en raison de difficultés de recrutement, la taille de l'échantillon a été réduite et les objectifs d'efficacité ont été supprimés par amendement en mai 2021, ne laissant que des objectifs de sécurité et d'immunogénicité.
• L'étude a pris fin le 15 juillet 2022 avec seulement 683 femmes incluses. Pfizer a mis près d'un an à publier des résultats très incomplets, puis a attendu le 24 juin 2024 pour soumettre les données manquantes. Les résultats publiés sur clinicaltrials.gov montrent une efficacité vaccinale de seulement 3,8% contre le COVID-19 chez les femmes enceintes, avec 2 cas dans le groupe vacciné (2,3%) et 2 cas dans le groupe placebo (2,2%). Le calcul de l'efficacité donne même un résultat négatif (-3,48%), ce qui signifie que le placebo est en apparence plus efficace que le vaccin. Aucune publication scientifique n'a été faite sur ces résultats catastrophiques. Ainsi, en juin 2024, plus de trois ans après le début de la vaccination des femmes enceintes, aucune donnée clinique solide ne démontre l'efficacité du vaccin Pfizer chez cette population.

Effets indésirables en vie réelle : des signaux massifs minimisés par les autorités

Si l’on part du principe que, comme pour les myocardites/péricardites, le CDC ne comptabilisait même pas 10 % des cas reportés, il y aurait eu au 11 juin plus de 12 000 cas d’accidents vasculaires et plus de 12 000 événements thrombotiques pour l’ensemble des vaccins COVID-19.

• Dès octobre 2020, avant même l'autorisation des vaccins, le CDC avait établi une liste impressionnante d'événements indésirables d'intérêt particulier à surveiller, incluant les décès, les syndromes neurologiques, les accidents vasculaires, les thromboses, les myocardites, etc. Cette liste a été présentée lors d'une réunion du CBER mais n'a fait l'objet d'aucune discussion et n'a pas été rendue publique. Le premier rapport de sécurité de Pfizer (PSUR1), couvrant la période du 19 décembre 2020 au 18 juin 2021, recense déjà 327 827 cas d'effets indésirables, dont 100 808 graves (30%) et 5 115 décès. Parmi les signaux détectés, on trouve l'anaphylaxie, les thromboses, la paralysie faciale, la thrombocytopénie, les troubles menstruels, la myocardite et la péricardite.
• La gestion des signaux par les autorités sanitaires est particulièrement problématique. Lors de la réunion du CDC du 10 juin 2021, sur 789 cas de myocardite/péricardite rapportés, seuls 60 ont été pris en compte dans le calcul des signaux (ceux survenus dans les 21 jours suivant l'injection), soit seulement 7,6% des cas. Cette méthode de calcul, qui minimise systématiquement les signaux de sécurité, est contraire aux pratiques habituelles de l'industrie pharmaceutique qui privilégient une approche prudente pour ne pas passer à côté de risques graves. Le rapport PSUR1 montre que les troubles menstruels ont été discutés dès avril 2021, mais le lien avec la vaccination a été rejeté au motif qu'ils seraient dus au stress de la pandémie. Ce n'est qu'en octobre 2022 que l'EMA a finalement reconnu les saignements menstruels abondants comme un effet secondaire possible, après des mois de minimisation des plaintes des femmes.

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Évaluation des pratiques méthodologiques des essais cliniques Pfizer pour le vaccin COVID-19 ARNm

Évaluation des signaux de sécurité par les CDC et rapports de sécurité initiaux

Sur 1640 cas rapportés, 877 étaient conservés dans l’évaluation, la conclusion en était, comme on pouvait s’y attendre, que les vaccins Pfizer/BioNtech et Moderna augmentaient les risques de survenue des deux pathologies chez les 12-39 ans.

• Le 25 octobre 2021, Tom Shimabukuro du Groupe de travail CDC sur le vaccin COVID-19 a présenté une mise à jour des risques pour les myocardites et péricardites. Sur 1640 cas rapportés, 877 ont été retenus pour l'évaluation. La conclusion des CDC était que les vaccins à ARN messager de Pfizer/BioNtech et Moderna augmentaient significativement les risques de survenue de ces deux pathologies cardiaques chez les personnes âgées de 12 à 39 ans. Cette évaluation faisait suite à une surveillance renforcée de la sécurité des vaccins, confirmant un signal de sécurité important qui avait été initialement détecté dans les systèmes de pharmacovigilance. Les données présentées dans les illustrations 189 et 190 montraient clairement la corrélation entre l'administration des vaccins à ARNm et l'incidence accrue de ces affections inflammatoires du cœur et du péricarde chez les populations plus jeunes.
• Le rapport de sécurité 2 (PSUR2) de Pfizer, couvrant la période du 18 juin 2021 au 18 décembre 2021, a fourni une analyse détaillée des signaux de sécurité. Sur 657 528 cas rapportés (2 173 477 effets indésirables déclarés), 542 562 étaient graves et 1 631 402 non graves. Les femmes étaient 2,6 fois plus touchées que les hommes (68,4% contre 26,7%). Le rapport comptait 5413 décès, dont 46 pendant les essais cliniques. Les signaux considérés comme ne présentant pas de risques incluaient l'appendicite, l'herpès zoster, la thrombocytopénie immunitaire et le syndrome de thrombocytopénie et de thrombose, tandis que les myocardites et péricardites étaient classées comme risques importants identifiés. Des signaux comme la vascularite et la thrombose du sinus veineux cérébral étaient encore en cours d'évaluation.

Évolution des rapports de sécurité (PSUR 3, 4 et 5) et élargissement des signaux

L’EMA supprimé le risque potentiel important VAED/VAERD de la liste des problèmes de sécurité « car les données cumulées disponibles (essais cliniques et données post-commercialisation) n'ont pas montré d'informations de sécurité qui justifient le maintien du VAED/VAERD en tant que risque potentiel important. »

• Le rapport de sécurité 3 (PSUR 3), couvrant du 19 décembre 2021 au 18 juin 2022, a atteint 4,9 millions d'effets indésirables pour 1,3 million de cas depuis le début de la vaccination. Le rapport faisait état de 13 659 décès, les causes les plus fréquentes (>500 occurrences) étant le décès sans autre détail (3145), la COVID-19 (1296), l'arrêt cardiaque (892), la dyspnée (725), la mort subite (618) et l'infarctus du myocarde (610). Concernant les myocardites, 78 décès ont été attribués à cette pathologie, dont 2 chez les enfants de 5 à 11 ans et 3 chez les adolescents de 12 à 15 ans. Pour les péricardites, 2 personnes de 25 à 29 ans et 9 personnes de 40 ans ou plus sont décédées. Le rapport a également confirmé que la sécurité après des doses de rappel multiples restait inconnue.
• Le rapport de sécurité 4 (PSUR 4), du 19 juin 2022 au 18 décembre 2022, a rapporté 1,7 million de cas, dont 14 945 décès. Les causes les plus fréquentes étaient les causes inconnues (3446), la COVID-19 (1361), l'arrêt cardiaque (971), la dyspnée (787) et l'infarctus du myocarde (672). L'EMA a identifié un nouvel aspect important : l'évolution clinique et l'issue fatale de la myocardite/péricardite associée à Comirnaty lors d'un suivi à court terme (≤ 3 mois). Le risque potentiel important de maladie associée au vaccin (VAED) a été supprimé. Une analyse a confirmé un risque 4,764 fois plus élevé d'accident vasculaire cérébral pour les femmes de 25 à 49 ans. Le PSUR 5, du 18 décembre 2022 au 18 juin 2023, a vu des signalements de pemphigus, pemphigoïde et myosite, sans être classés comme signaux.

Données de pharmacovigilance européenne et contradictions sur l'efficacité

L'efficacité sur la transmission n’a jamais été démontrée, car jamais étudiée dans les essais cliniques quelle que soit la population. C’est ce que confirme la HAS, en décembre 2020, « A ce stade, il n’y a pas de données disponibles sur l’impact de la vaccination sur la transmission virale. »

• Les données de pharmacovigilance du site Eudravigilance au 26 mai 2024 montrent que plus de 1,2 million de cas ont été rapportés pour le TOZINAMERAN (vaccin original), dont près de 70% concernent des femmes et 40% sont graves. Pour les vaccins bivalents, 12 025 cas ont été déclarés pour l'ORIGINAL/OMICRON BA.4-5 (65% graves), 7054 pour l'ORIGINAL/OMICRON BA.1 (plus de 50% graves) et 7501 pour l'OMICRON XBB.1.5 (plus de 60% graves). Ces données confirment l'ampleur des signalements d'effets indésirables graves dans la population européenne. Les tranches d'âge et les systèmes d'organes touchés sont détaillés dans les illustrations 214 à 219, montrant une large distribution des atteintes dans tous les systèmes organiques.
• L'auteur souligne que le niveau de preuve des essais est insuffisant pour arguer d'un bénéfice collectif de la vaccination de masse. Les communications gouvernementales et des médias sur une efficacité de 95% sont présentées comme non étayées scientifiquement. La notice du produit est critiquée car elle mentionne que le vaccin prévient la COVID-19, alors qu'il ne prévient que les formes symptomatiques. L'Agence Nationale Sécurité des Médicaments (ANSM) aurait confirmé en décembre 2020 qu'il n'y avait pas de données sur l'impact sur la transmission. Le rapport conclut que toute promotion de la vaccination basée sur l'argument de la protection collective n'est pas fondée sur des preuves scientifiques solides.

Doutes sur la qualité des données : les affaires Ventavia et Maddie de Garay

« le sujet a signalé des symptômes/réactions graves... Conformément au protocole, les sujets présentant des réactions locales de grade 3 doivent être contactés. Veuillez confirmer si un CONTACT NON PREVU a été effectué et mettre à jour le formulaire correspondant de façon appropriée. »

• L'affaire Ventavia, rapportée par le British Medical Journal, implique Brook Jackson, directrice régionale de la CRO Ventavia Research Group, qui a dénoncé de graves manquements aux Bonnes Pratiques Cliniques dans l'essai de phase 2/3 de Pfizer/BioNtech. Les accusations incluent la conservation des vaccins à une température incorrecte, la falsification de données, le non-respect de l'anonymisation des patients, l'emploi de vaccinateurs insuffisamment formés, des retards dans le suivi des événements indésirables graves, des erreurs flagrantes dans la manipulation des échantillons et l'incapacité à procéder aux tests PCR pour tous les participants présentant des symptômes de COVID-19. Jackson a été licenciée le jour même de sa plainte auprès de la FDA, le 25 septembre 2020.
• L'affaire Maddie de Garay illustre le cas d'une adolescente de 12 ans ayant participé à l'essai clinique pédiatrique. Après la deuxième dose, elle a souffert de plus de trente effets indésirables graves, incluant douleurs abdominales, musculaires et nerveuses, gastroparésie, tension artérielle irrégulière, perte de mémoire, brouillard cérébral, vertiges, crises d'épilepsie, tics, paralysie partielle, faiblesse musculaire et problèmes urinaires. Malgré la gravité de son état, le rapport clinique n'a mentionné qu'un seul effet indésirable grave : « douleur abdominale ». La famille a eu beaucoup de mal à joindre le centre d'essai, et le cas démontre une sous-estimation et un mauvais enregistrement des effets graves.

Changement de procédé de fabrication et ses implications sur la sécurité

« Deux procédés de fabrication de la substance active ont été utilisés au cours de l'historique du développement : le procédé 1 (matériel d'essai clinique) et le procédé 2 (procédé commercial). »

• Le rapport révèle que Pfizer a modifié le procédé de fabrication du vaccin entre la phase d'essai clinique et la mise sur le marché. Le Procédé 1 était le « matériel d'essai clinique », tandis que le Procédé 2 était le « procédé commercial ». Le 19 février 2021, l'EMA a soulevé des objections MAJEURES concernant les Bonnes Pratiques de Fabrication, notant que la comparabilité entre les deux procédés n'était pas formellement prouvée et que des différences dans les profils d'espèces d'ARN avaient été observées. Pourtant, en décembre 2020, la population a reçu un produit sans AUCUNE donnée sur l'efficacité, l'immunogénicité ou la tolérance issues du Procédé 2.
• L'analyse comparative des effets indésirables entre les deux procédés, réalisée par l'auteur sur 252 participants de chaque groupe, démontre que le Procédé 2 cause au moins deux fois plus d'effets indésirables attribués au produit que le Procédé 1. Les tests du Chi-2 montrent une différence statistiquement significative (p<.0001) pour les événements indésirables émergents sous traitement et les effets liés au produit. Les effets indésirables comme les frissons, la fatigue, la douleur, la pyrexie, les myalgies, les céphalées et les arthralgies sont significativement plus fréquents avec le Procédé 2. Une nouvelle modification de composition en octobre 2021 pour les jeunes enfants a également été autorisée sans aucun résultat d'essai sur l'efficacité et la sécurité.

Violations des Bonnes Pratiques Cliniques et conclusions de l'évaluation

« Au vu de tous ces éléments, en tant que biostatisticienne, [...] je confirme mes conclusions de janvier 2022 mais j’y ajoute le retrait de tout vaccin anti-COVID-19 passé ou à venir du laboratoire Pfizer/BioNtech. »

• L'auteur conclut que l'essai clinique Pfizer ne respecte pas les Bonnes Pratiques Cliniques (BPC) pour de multiples raisons. Les méthodes de gestion des participants, sans test PCR systématique pour tous, mettaient en danger leur vie en période de pandémie. Les décès manquants au moment de l'analyse intermédiaire de décembre 2020 (4 décès dans le groupe vacciné non signalés, réduisant le taux de déclaration à 33%) constituent une fraude manifeste. L'efficacité sur les cas sévères, les hospitalisations, la mortalité COVID-19 et les cas asymptomatiques n'a pas été statistiquement démontrée. Le critère principal d'efficacité était biaisé par l'absence de test PCR systématique et l'utilisation d'antipyrétiques, conduisant à une sous-estimation des cas de COVID-19 dans le groupe vacciné.
• Le rapport recommande le retrait de tout vaccin anti-COVID-19 du laboratoire Pfizer/BioNtech, qualifiant l'essai de « vaste fraude visant à mettre en évidence une efficacité importante qui n’a jamais existé, à cacher la chute des anticorps ainsi que les risques ». Il est demandé aux agences de santé de fournir la base de données gelée, les fichiers d'appels téléphoniques et les résultats PCR, ainsi que les fichiers « audit-trail » pour identifier toute modification de données. Un audit complet de l'essai par des auditeurs extérieurs est jugé nécessaire, et l'analyse indépendante des flacons de différents lots est impérative pour identifier d'éventuelles pollutions. La balance bénéfices/risques est jugée extrêmement défavorable, compte tenu de la sous-notification massive des effets indésirables.

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Évaluation des pratiques méthodologiques des essais cliniques Pfizer sur les vaccins ARNm COVID-19

Contexte et objectifs de l'évaluation

Évaluation des pratiques méthodologiques mises en œuvre dans les essais cliniques Pfizer dans le développement de ses vaccins à ARN-messager contre la COVID-19 en regard des Bonnes Pratiques Cliniques –V4 – Christine Cotton © Date : 27/01/2025

• Ce document, rédigé par Christine Cotton, constitue une analyse détaillée des pratiques méthodologiques employées par Pfizer lors des essais cliniques de ses vaccins à ARN messager (BNT162 b2) contre la COVID-19. L'évaluation se concentre spécifiquement sur la mise en œuvre des Bonnes Pratiques Cliniques (BPC) dans le cadre du développement de ces vaccins. Le rapport, daté du 27 janvier 2025, s'étend sur 432 pages et examine de manière critique les procédures de tirage au sort, la gestion des données et l'analyse des événements indésirables. L'objectif principal est de comparer deux processus de fabrication (Process1 et Process2) du même candidat vaccin, en analysant leurs profils de sécurité respectifs sur la base d'échantillons de patients tirés au sort. L'étude repose sur des données issues de plusieurs tirages aléatoires (Tirage au sort 2 à 6), chacun comprenant 504 patients répartis également entre les deux processus, afin de garantir la robustesse des comparaisons statistiques.

Caractéristiques des patients dans les échantillons

Table 3 : Patient's characteristics [N=504 patients] – Sample 2

• Les caractéristiques démographiques des patients ont été systématiquement collectées et présentées dans des tableaux pour chacun des cinq tirages (échantillons 2 à 6). Pour l'échantillon 2, l'âge moyen est de 38,7 ans pour le Process1 et de 38,7 ans pour le Process2, avec une médiane autour de 41 ans. La répartition par sexe est similaire, avec environ 55,2% d'hommes dans le Process1 et 57,9% dans le Process2. La composition raciale est majoritairement blanche, mais on note des différences : par exemple, le Process1 compte 9,9% de participants noirs ou afro-américains contre 7,5% pour le Process2. Un point notable est la présence de 8 patients amérindiens ou natifs d'Alaska (3,2%) uniquement dans le Process1. Les comorbidités (obésité) sont réparties de manière équilibrée, avec environ 32,7% de patients obèses dans l'ensemble. Ces caractéristiques restent globalement stables à travers les différents tirages, ce qui permet des comparaisons valides entre les deux bras de traitement.

Comparaison des événements indésirables émergents (TEAE)

Chi-Square 52.5088 <.0001 – Table of TEAE by Process – Sample 2

• La comparaison principale porte sur les événements indésirables émergents liés au traitement (TEAE). Pour l'échantillon 2, le Process1 présente 29,4% de patients avec au moins un TEAE (74 sur 252), tandis que le Process2 en compte 61,5% (155 sur 252). Cette différence est statistiquement très significative, avec un Chi-carré de 52,5 (p < 0,0001). Les tests de Fisher confirment cette significativité (p bilatéral < 0,0001). Le Phi coefficient de 0,3228 indique une association modérée entre le processus et la survenue des TEAE. Ce schéma se répète de manière cohérente dans les cinq tirages : les proportions de TEAE pour le Process1 varient entre 29,37% et 33,33%, tandis que pour le Process2 elles restent stables autour de 61,51%. La différence absolue est d'environ 30 points de pourcentage, ce qui suggère un profil de tolérance très différent entre les deux processus de fabrication.

Événements indésirables graves et liés au traitement

Serious Adverse Event: No 252 (100.0%) 252 (100.0%) 504 (100.0%) – Sample 2

• Les événements indésirables graves (SAE) sont extrêmement rares dans les deux processus. Pour l'échantillon 2, aucun SAE n'est rapporté dans aucun des deux bras (0%). Dans les échantillons suivants, on observe au maximum 2 SAE (0,8%) dans le Process1, contre 0 dans le Process2. Ces différences ne sont pas statistiquement significatives (p > 0,05), comme le montrent les tests du Chi-carré avec avertissement sur les faibles effectifs attendus. Les événements indésirables liés au traitement (REL) montrent une tendance similaire aux TEAE : pour l'échantillon 2, 21,03% des patients du Process1 ont un AE lié contre 58,73% pour le Process2. Cette différence est hautement significative (Chi-carré = 74,69, p < 0,0001). Les événements menaçant le pronostic vital ou conduisant à une hospitalisation prolongée sont quasi inexistants dans les deux groupes. Seul un retrait prématuré lié à un AE est noté dans le Process1 (0,4%). Ces données indiquent que, malgré une différence marquée dans les AE non graves, les deux processus présentent un profil de sécurité comparable pour les événements graves.

Analyse des événements indésirables par système d'organes (SOC)

GENERAL DISORDERS AND ADMINISTRATION SITE CONDITIONS: 106 (20.63%) vs 334 (55.56%) – Sample 2

• La répartition des TEAE par classe de système d'organes (SOC) révèle des différences notables entre les processus. La catégorie la plus touchée est celle des « troubles généraux et anomalies au site d'administration ». Dans l'échantillon 2, le Process1 enregistre 106 événements chez 74 patients (20,63%), tandis que le Process2 en compte 498 événements chez 155 patients (61,51%). Les termes préférentiels les plus fréquents incluent douleur au site d'injection (20 patients dans le Process1, 97 dans le Process2), fatigue (17 vs 73), frissons (26 vs 58) et pyrexie (1 vs 31). Les troubles musculosquelettiques sont également plus fréquents dans le Process2 (20,63% contre 6,35% pour le Process1), avec une prédominance de myalgies et d'arthralgies. Les troubles gastro-intestinaux (nausées, diarrhées) sont légèrement plus élevés dans le Process2 (5,16% contre 2,78%). En revanche, certains systèmes comme les infections, les lésions et les investigations montrent des taux faibles et comparables. Cette ventilation détaillée confirme que la différence globale des TEAE est principalement due à une réactivité locale et systémique accrue avec le Process2.

Validité statistique et reproductibilité des résultats

Fisher's Exact Test: Two-sided Pr <= P <.0001 – Table of REL by Process – Sample 2

• La reproductibilité des résultats est testée à travers six tirages aléatoires indépendants (échantillons 2 à 6). Chaque tirage confirme une différence hautement significative entre les deux processus pour les TEAE et les AE liés, avec des p-values toutes inférieures à 0,0001. Les coefficients Phi, variant de 0,2862 à 0,3937, indiquent une force d'association modérée à forte. Le test exact de Fisher, utilisé lorsque les effectifs attendus sont faibles (notamment pour les SAE), ne montre pas de différence significative pour les événements graves. Les tableaux de contingence révèlent que les pourcentages de TEAE pour le Process1 oscillent entre 29,37% et 33,33%, tandis que ceux du Process2 restent stables à 61,51%. Cette constance suggère que la différence observée n'est pas due au hasard mais à une propriété intrinsèque des deux processus de fabrication. Les données démographiques étant comparables entre les tirages, on peut exclure un biais de sélection majeur. La méthodologie employée (tests du Chi-carré, Fisher, et tests de Mantel-Haenszel) est conforme aux standards des Bonnes Pratiques Cliniques pour ce type d'analyse.

Implications pour l'évaluation méthodologique

ADR are coded using MedDRA dictionary (V23.1) – note de bas de page des tableaux

• Les résultats de cette évaluation mettent en lumière des différences substantielles dans le profil de sécurité entre les deux processus de fabrication du vaccin BNT162 b2. Le Process2 génère significativement plus d'événements indésirables totaux et liés au traitement, principalement des réactions locales (douleur, érythème) et systémiques (fatigue, frissons, myalgies). Ces observations soulèvent des questions importantes sur l'impact des modifications de procédé sur la réactogénicité du vaccin. L'utilisation systématique du dictionnaire MedDRA (version 23.1) garantit une classification standardisée des AE. Le document souligne également que les événements graves restent rares et non différenciés, ce qui pourrait indiquer que l'augmentation des AE non graves n'altère pas le rapport bénéfice-risque global, mais nécessite une évaluation approfondie. Cette analyse méthodologique rigoureuse, portant sur plus de 500 patients par tirage, constitue une base solide pour juger de la conformité aux BPC. Les conclusions pourraient influencer les décisions réglementaires et les recommandations de fabrication pour les vaccins à ARN messager, en soulignant la nécessité de surveiller étroitement les modifications de procédé.