Vaccine expertise GCP CCotton 2025 01 27 French

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Évaluation des pratiques méthodologiques des essais cliniques Pfizer pour le vaccin ARNm COVID-19

Introduction et Contexte de l'Évaluation

Ce rapport se veut une analyse objective des méthodes habituellement utilisées dans les essais cliniques comparativement à celles mises en œuvre dans l’essai clinique de phase 1-2-3 de Pfizer/BioNtech et plus généralement à celles des essais COVID-19.

• Le rapport de Christine Cotton, daté du 27 janvier 2025, évalue la conformité des essais cliniques de Pfizer pour son vaccin à ARNm contre la COVID-19 (Comirnaty) avec les Bonnes Pratiques Cliniques (BPC). L'auteur, forte de 35 ans d'expérience dans l'industrie pharmaceutique à des postes de direction en data management, statistiques et pharmacovigilance, a analysé les rapports cliniques soumis aux autorités de santé de décembre 2020 à juillet 2023. L'analyse porte sur les populations adultes, adolescentes, enfants et femmes enceintes, ainsi que sur les données de la base de l'essai pivot rendue publique sur décision judiciaire et les rapports de sécurité (PSUR). L'objectif est de déterminer si les méthodes employées respectent les normes internationales garantissant l'intégrité et la fiabilité des données cliniques.
• Le contexte de développement est celui de la pandémie de COVID-19, avec une accélération sans précédent des procédures. Le rapport souligne que les recommandations de la FDA de juin 2020 exigeaient un suivi d'au moins un an pour évaluer le risque théorique d'exacerbation de la maladie (ERD). Cependant, les recommandations d'octobre 2020 pour l'autorisation d'urgence ont réduit la durée médiane de suivi à seulement 2 mois. Cette réduction drastique du temps d'observation est un point central de la critique, car elle a pu masquer des effets à long terme et compromettre l'évaluation complète du rapport bénéfices/risques, en contradiction avec les standards historiques des BPC et de l'OMS.

Déroulement Accéléré des Essais et Critères d'Efficacité

Le rythme effréné de recrutement des participants [...] soulève d’ores et déjà la question de la compatibilité avec une formation digne de ce nom des centres investigateurs, une pratique homogène des centres, un suivi adéquat des participants.

• Le calendrier de développement a été considérablement compressé. Le génome du virus a été publié le 12 janvier 2020, et le premier essai clinique a commencé en avril. L'essai de phase 2/3 a recruté plus de 37 000 participants en moins de 3 mois, avec un rythme de recrutement atteignant 68 participants par heure. Cette rapidité exceptionnelle, permise par la mise en place d'un réseau national de sites d'investigation (comme le montre la carte des NIH), pose des questions sur la capacité à former correctement les équipes, à homogénéiser les pratiques entre les 150 sites répartis sur plusieurs continents (États-Unis, Allemagne, Turquie, Afrique du Sud, Brésil, Argentine) et à assurer un suivi rigoureux de chaque participant.
• La définition du critère principal d'efficacité, à savoir la survenue d'un COVID-19 symptomatique confirmé par PCR, présente des biais méthodologiques majeurs identifiés dans le rapport. Le premier biais est la confusion entre les symptômes de la COVID-19 (fièvre, frissons, douleurs) et les réactions vaccinales (réactogénicité). L'investigateur pouvait, lors d'une téléconsultation, attribuer ces symptômes à la vaccination plutôt qu'à une infection, privant ainsi le participant d'un test PCR et le classant par défaut comme non-cas. Le deuxième biais est l'utilisation d'antipyrétiques, qui masquent les symptômes. Le troisième est l'absence de tests PCR systématiques et réguliers, ce qui a empêché la détection des infections asymptomatiques ou pauci-symptomatiques et donc la transmission du virus.
• Un calcul de simulation présenté dans le rapport démontre l'impact potentiel de ces biais. Si l'on ajoute les cas suspects non confirmés par PCR (409 dans le groupe vaccin vs 287 dans le groupe placebo dans les 7 jours suivant la vaccination) à ceux confirmés, l'efficacité vaccinale chuterait de 95% à un niveau bien inférieur au seuil de 50% requis pour l'autorisation d'urgence. En supposant un taux de positivité de 30% parmi ces cas suspects, l'efficacité ne serait plus que de 46.8%. Cette analyse suggère une sous-estimation massive du nombre de cas dans le groupe vacciné, ce qui invalide la performance annoncée du vaccin sur son critère principal.

Résultats de l'Analyse Intermédiaire (Décembre 2020) et Lacunes

Au 10 décembre 2020, il était donc erroné d’affirmer que le BNT162b2 protégeait des cas sévères après deux doses tels que définis dans le protocole.

• Le rapport clinique du 10 décembre 2020, basé sur la base de données arrêtée au 14 novembre 2020, a servi de socle à l'autorisation d'urgence. Les résultats principaux montrent 8 cas de COVID-19 symptomatique parmi les 18 198 participants du groupe vaccin (0.044%) contre 162 sur 18 328 dans le groupe placebo (0.884%), conduisant à une efficacité vaccinale (VE) calculée de 95%. Le rapport souligne que seulement 2.1% des participants (780) avaient un suivi de plus de 3 mois, une durée très courte qui ne permet pas d'établir la protection à long terme, contrairement aux recommandations initiales de l'OMS qui préconisaient un suivi d'un an pour l'efficacité et de 6 mois pour la tolérance.
• L'analyse des cas sévères est un point critique. Le rapport indique une efficacité vaccinale de 66.4% contre les formes sévères, mais l'intervalle de confiance est très large (-124.8 à 96.3) et traverse zéro, ce qui signifie que le résultat n'est pas statistiquement significatif. Il était donc impossible de conclure que le vaccin protégeait des cas sévères. De même, l'efficacité sur la transmission du virus n'est pas démontrée car non étudiée. L'immunogénicité, évaluée par le dosage des anticorps neutralisants, montre une baisse dès J52 (post-dose 2) pour les 18-55 ans, et la FDA a elle-même reconnu qu'aucun marqueur immunitaire n'avait été identifié pour prédire la protection contre le COVID-19.
• Le rapport de 53 pages, présenté le même jour, contient des informations absentes du rapport de 92 pages. Il mentionne 3410 cas de COVID-19 suspectés mais non confirmés par PCR. Le déséquilibre entre les groupes est notable (1594 dans le groupe vaccin vs 1816 dans le placebo) et est attribué dans le commentaire à de possibles réactions vaccinales. Cette disparité entre les deux rapports et l'existence de ces cas non confirmés renforcent la thèse d'une mauvaise classification des événements. L'auteur du rapport en déduit que le choix du critère principal et la méthode de diagnostic ont artificiellement augmenté l'efficacité perçue du vaccin.