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chapter: "1"
title: "Introduction et Contexte de l'Évaluation"
quote: "Ce rapport se veut une analyse objective des méthodes habituellement utilisées dans les essais cliniques comparativement à celles mises en œuvre dans l’essai clinique de phase 1-2-3 de Pfizer/BioNtech et plus généralement à celles des essais COVID-19."
details:
Le rapport de Christine Cotton, daté du 27 janvier 2025, évalue la conformité des essais cliniques de Pfizer pour son vaccin à ARNm contre la COVID-19 (Comirnaty) avec les Bonnes Pratiques Cliniques (BPC). L'auteur, forte de 35 ans d'expérience dans l'industrie pharmaceutique à des postes de direction en data management, statistiques et pharmacovigilance, a analysé les rapports cliniques soumis aux autorités de santé de décembre 2020 à juillet 2023. L'analyse porte sur les populations adultes, adolescentes, enfants et femmes enceintes, ainsi que sur les données de la base de l'essai pivot rendue publique sur décision judiciaire et les rapports de sécurité (PSUR). L'objectif est de déterminer si les méthodes employées respectent les normes internationales garantissant l'intégrité et la fiabilité des données cliniques.
Le contexte de développement est celui de la pandémie de COVID-19, avec une accélération sans précédent des procédures. Le rapport souligne que les recommandations de la FDA de juin 2020 exigeaient un suivi d'au moins un an pour évaluer le risque théorique d'exacerbation de la maladie (ERD). Cependant, les recommandations d'octobre 2020 pour l'autorisation d'urgence ont réduit la durée médiane de suivi à seulement 2 mois. Cette réduction drastique du temps d'observation est un point central de la critique, car elle a pu masquer des effets à long terme et compromettre l'évaluation complète du rapport bénéfices/risques, en contradiction avec les standards historiques des BPC et de l'OMS.
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chapter: "2"
title: "Déroulement Accéléré des Essais et Critères d'Efficacité"
quote: "Le rythme effréné de recrutement des participants [...] soulève d’ores et déjà la question de la compatibilité avec une formation digne de ce nom des centres investigateurs, une pratique homogène des centres, un suivi adéquat des participants."
details:
Le calendrier de développement a été considérablement compressé. Le génome du virus a été publié le 12 janvier 2020, et le premier essai clinique a commencé en avril. L'essai de phase 2/3 a recruté plus de 37 000 participants en moins de 3 mois, avec un rythme de recrutement atteignant 68 participants par heure. Cette rapidité exceptionnelle, permise par la mise en place d'un réseau national de sites d'investigation (comme le montre la carte des NIH), pose des questions sur la capacité à former correctement les équipes, à homogénéiser les pratiques entre les 150 sites répartis sur plusieurs continents (États-Unis, Allemagne, Turquie, Afrique du Sud, Brésil, Argentine) et à assurer un suivi rigoureux de chaque participant.
La définition du critère principal d'efficacité, à savoir la survenue d'un COVID-19 symptomatique confirmé par PCR, présente des biais méthodologiques majeurs identifiés dans le rapport. Le premier biais est la confusion entre les symptômes de la COVID-19 (fièvre, frissons, douleurs) et les réactions vaccinales (réactogénicité). L'investigateur pouvait, lors d'une téléconsultation, attribuer ces symptômes à la vaccination plutôt qu'à une infection, privant ainsi le participant d'un test PCR et le classant par défaut comme non-cas. Le deuxième biais est l'utilisation d'antipyrétiques, qui masquent les symptômes. Le troisième est l'absence de tests PCR systématiques et réguliers, ce qui a empêché la détection des infections asymptomatiques ou pauci-symptomatiques et donc la transmission du virus.
Un calcul de simulation présenté dans le rapport démontre l'impact potentiel de ces biais. Si l'on ajoute les cas suspects non confirmés par PCR (409 dans le groupe vaccin vs 287 dans le groupe placebo dans les 7 jours suivant la vaccination) à ceux confirmés, l'efficacité vaccinale chuterait de 95% à un niveau bien inférieur au seuil de 50% requis pour l'autorisation d'urgence. En supposant un taux de positivité de 30% parmi ces cas suspects, l'efficacité ne serait plus que de 46.8%. Cette analyse suggère une sous-estimation massive du nombre de cas dans le groupe vacciné, ce qui invalide la performance annoncée du vaccin sur son critère principal.
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chapter: "3"
title: "Résultats de l'Analyse Intermédiaire (Décembre 2020) et Lacunes"
quote: "Au 10 décembre 2020, il était donc erroné d’affirmer que le BNT162b2 protégeait des cas sévères après deux doses tels que définis dans le protocole."
details:
Le rapport clinique du 10 décembre 2020, basé sur la base de données arrêtée au 14 novembre 2020, a servi de socle à l'autorisation d'urgence. Les résultats principaux montrent 8 cas de COVID-19 symptomatique parmi les 18 198 participants du groupe vaccin (0.044%) contre 162 sur 18 328 dans le groupe placebo (0.884%), conduisant à une efficacité vaccinale (VE) calculée de 95%. Le rapport souligne que seulement 2.1% des participants (780) avaient un suivi de plus de 3 mois, une durée très courte qui ne permet pas d'établir la protection à long terme, contrairement aux recommandations initiales de l'OMS qui préconisaient un suivi d'un an pour l'efficacité et de 6 mois pour la tolérance.
L'analyse des cas sévères est un point critique. Le rapport indique une efficacité vaccinale de 66.4% contre les formes sévères, mais l'intervalle de confiance est très large (-124.8 à 96.3) et traverse zéro, ce qui signifie que le résultat n'est pas statistiquement significatif. Il était donc impossible de conclure que le vaccin protégeait des cas sévères. De même, l'efficacité sur la transmission du virus n'est pas démontrée car non étudiée. L'immunogénicité, évaluée par le dosage des anticorps neutralisants, montre une baisse dès J52 (post-dose 2) pour les 18-55 ans, et la FDA a elle-même reconnu qu'aucun marqueur immunitaire n'avait été identifié pour prédire la protection contre le COVID-19.
Le rapport de 53 pages, présenté le même jour, contient des informations absentes du rapport de 92 pages. Il mentionne 3410 cas de COVID-19 suspectés mais non confirmés par PCR. Le déséquilibre entre les groupes est notable (1594 dans le groupe vaccin vs 1816 dans le placebo) et est attribué dans le commentaire à de possibles réactions vaccinales. Cette disparité entre les deux rapports et l'existence de ces cas non confirmés renforcent la thèse d'une mauvaise classification des événements. L'auteur du rapport en déduit que le choix du critère principal et la méthode de diagnostic ont artificiellement augmenté l'efficacité perçue du vaccin.
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chapter: "4"
title: "Analyse de la Base de Données de l'Essai Pivot et Décès Non Reportés"
quote: "De multiples cas de décès n’ont pas été reportés dans le rapport de décembre 2020."
details:
Grâce à une procédure judiciaire initiée par l'avocat Aaron Siri, la base de données (BDD) de l'essai clinique Pfizer a été rendue publique. Cette BDD, datée du 13 mars 2021, contient les données de 48 091 participants sous forme de fichiers SAS. Sa structure, conforme aux standards CDISC, permet d'analyser en détail les informations sur la démographie, les traitements, les événements indésirables et l'efficacité. L'analyse indépendante de cette BDD par Christine Cotton révèle des incohérences majeures par rapport aux rapports cliniques soumis aux autorités, notamment en ce qui concerne le nombre et la nature des décès survenus pendant l'essai.
La comparaison entre les décès listés dans la BDD et ceux reportés dans le rapport clinique de décembre 2020 est édifiante. Plusieurs participants décédés, identifiés par leurs codes uniques (ex: 11201050, 11141050), ne figurent pas dans le rapport officiel. Les cahiers d'observation (source data) de ces participants, dont l'un est mort d'un arrêt cardiaque et un autre d'une septicémie, confirment ces décès. L'analyse de l'audit-trail de ces dossiers montre des modifications de données, ce qui constitue une violation des BPC sur l'intégrité et la traçabilité des données.
Un courrier du Dr Kunadhasan, adressé à l'agence australienne TGA, fait état de dissimulation de décès. Le rapport conclut que le nombre total de décès dans le groupe vaccin a été sous-estimé dans les communications officielles. Cette sous-déclaration, si elle est avérée, fausse gravement l'évaluation de la tolérance du vaccin. La BDD publique a ainsi permis de mettre en lumière des lacunes dans le reporting des événements indésirables graves, ce qui remet en question la fiabilité des conclusions de sécurité tirées de l'étude pivot.
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chapter: "5"
title: "Problèmes de Tolérance et de Sécurité à Long Terme"
quote: "Les résultats statistiques ne permettent pas de conclure à une différence entre le BNT162b2 et le placebo pour ce critère [cas sévères]."
details:
L'analyse des données de tolérance à moyen et long terme, issues des rapports de sécurité (PSUR), révèle un nombre croissant d'effets indésirables d'intérêt particulier, validés ou suspectés. Les PSUR 1 à 5, couvrant la période de décembre 2020 à juin 2023, identifient des signaux de sécurité forts, notamment les myocardites et péricardites. Ces affections cardiaques ont été particulièrement signalées chez les jeunes hommes après la deuxième dose. Les données des CDC (Juin et Octobre 2021) et de l'EMA montrent une augmentation significative du risque, avec des cas graves et des décès rapportés dans les PSUR.
Le rapport liste de nombreux autres signaux de sécurité identifiés au fil du temps. Il s'agit notamment de troubles menstruels, de thromboses veineuses cérébrales, de syndromes de Guillain-Barré, de réactions anaphylactiques, et d'événements thromboemboliques. Le PSUR 3 (décembre 2021-juin 2022) documente des décès directement attribués aux myocardites et aux péricardites. Le PSUR 5 (décembre 2022-juin 2023) identifie des signaux de "dernière minute" supplémentaires, indiquant que la surveillance post-commercialisation continue de révéler des risques non anticipés par les essais cliniques.
Le rapport souligne les "limitations des études" identifiées par l'EMA elle-même, notamment un sous-report massif des effets indésirables en vie réelle et des difficultés à établir le lien de causalité. Les Plans de Gestion des Risques (PGR) successifs de Pfizer listent de nombreuses "informations manquantes" sur l'utilisation chez les femmes enceintes, les personnes immunodéprimées, les populations âgées et les enfants. L'essai clinique sur les femmes enceintes a été lancé tardivement et ses résultats d'efficacité n'ont été publiés qu'en juin 2024. Ces lacunes démontrent que le profil de sécurité complet du vaccin n'était pas connu au moment de son autorisation.
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chapter: "6"
title: "Non-Conformité aux Bonnes Pratiques Cliniques et Changement de Produit"
quote: "Le produit administré à la population n’est pas celui de l’essai clinique et que ce deuxième procédé a une toxicité supérieure."
details:
Le rapport conclut à de multiples violations des BPC. Les audits de la FDA (août 2021) et les analyses du Dr Wollersheim et Schwartz ont mis en évidence des défaillances dans le suivi des participants, la vérification des données sources et la minimisation des biais. Le mémorandum de ces experts souligne une "minimisation des biais" insuffisante et une évaluation des risques et bénéfices problématique. Le rapport clinique final de juillet 2023 mentionne lui-même l'audit-trail, ce qui indique que la traçabilité des données n'a pas été parfaite.
L'un des points les plus graves soulevés par le rapport est que le produit finalement administré à la population générale après l'autorisation n'était pas identique à celui testé dans l'essai clinique. Le processus de fabrication a été modifié (Process 2), comme l'attestent les correspondances entre Pfizer et l'EMA (juillet 2020) et la réponse de l'agence britannique MHRA à une demande FOI. Ce nouveau procédé n'a pas été testé dans le cadre de l'essai pivot initial. L'analyse de la base de données montre qu'un listing spécifique des participants ayant reçu ce "procédé de fabrication 2" a été créé.
En annexe, le rapport compare les deux procédés de fabrication (Process 1 et 2) en effectuant plusieurs tirages au sort (échantillonnages) pour évaluer la comparabilité. Il conclut que le "produit 2" a une toxicité supérieure, en se basant sur une analyse comparative des effets indésirables entre les participants ayant reçu l'un ou l'autre des procédés. Le CHMP de l'EMA a finalement considéré le vaccin comme un "nouveau produit" en octobre 2021. Cette substitution de produit sans essai clinique adéquat est une violation fondamentale des BPC et explique en partie la discordance entre les résultats des essais et la survenue d'effets indésirables graves en vie réelle.